Eine Nichtunterlegenheitsstudie (Non-Inferiority-Studie) untersucht, ob eine neue Behandlung gegenüber einer bereits etablierten Therapie nicht in einem medizinisch relevanten Ausmaß schlechter abschneidet. Ziel ist also nicht zwingend zu zeigen, dass die neue Behandlung besser wirkt. Stattdessen soll nachgewiesen werden, dass ein möglicher Unterschied innerhalb einer vorher festgelegten und akzeptablen Grenze bleibt.
Ein solches Studiendesign ist vor allem dann sinnvoll, wenn bereits eine wirksame Standardtherapie existiert. Eine neue Behandlung kann dennoch Vorteile bieten, etwa eine einfachere Anwendung, weniger Belastung für Patientinnen und Patienten oder eine günstigere Verträglichkeit. In diesem Fall kann es ausreichen zu zeigen, dass ihre Wirksamkeit der bestehenden Behandlung ausreichend nahekommt.
Bei einer Nichtunterlegenheitsstudie wird vor Beginn der Studie festgelegt, wie viel schlechter die neue Behandlung höchstens sein darf. Diese Grenze wird als Nichtunterlegenheitsgrenze oder Non-Inferiority Margin bezeichnet.
Ein vereinfachtes Beispiel: Eine etablierte Therapie erreicht bei 80 Prozent der behandelten Personen den gewünschten Behandlungserfolg. Für eine neue Therapie wird vorher festgelegt, dass ein Unterschied von höchstens fünf Prozentpunkten noch akzeptabel wäre. Die Studie untersucht anschließend, ob die Ergebnisse mit der Annahme vereinbar sind, dass die neue Therapie nicht mehr als diese festgelegte Grenze schlechter ist.
Die Wahl dieser Grenze ist entscheidend. Sie darf nicht erst nach Betrachtung der Studienergebnisse festgelegt werden. Stattdessen muss sie bereits im Studienplan begründet sein und medizinisch sinnvoll gewählt werden.
In Nichtunterlegenheitsstudien wird die neue Therapie häufig mit einer bereits etablierten Behandlung verglichen. Diese dient als Komparator. Voraussetzung ist, dass die Vergleichstherapie einen bekannten und ausreichend belegten Behandlungseffekt besitzt.
Das ist wichtig, weil eine Nichtunterlegenheitsstudie nicht einfach zeigen soll, dass sich zwei Behandlungen wenig unterscheiden. Entscheidend ist vielmehr, dass die neue Therapie mit einer wirksamen Referenz verglichen wird und dabei innerhalb der vorher definierten Grenze bleibt.
Vor Studienbeginn muss außerdem eindeutig festgelegt werden, anhand welcher Messgröße die Nichtunterlegenheit beurteilt wird. Dafür wird ein geeigneter Endpunkt (primär/sekundär) definiert.
Je nach Erkrankung kann dies beispielsweise die Häufigkeit bestimmter Krankheitsereignisse, eine Symptomverbesserung oder das Erreichen eines festgelegten Behandlungserfolgs sein. Für die eigentliche Bewertung der Nichtunterlegenheit ist insbesondere der dafür vorgesehene primäre Endpunkt entscheidend.
Dadurch lässt sich klar beurteilen, auf welche konkrete Eigenschaft sich die Aussage „nicht unterlegen“ bezieht. Eine Therapie kann beispielsweise bei einem bestimmten Wirksamkeitsendpunkt nicht unterlegen sein, ohne deshalb in allen anderen Eigenschaften mit der Vergleichstherapie gleichwertig zu sein.
Für die Bewertung wird häufig der Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen zusammen mit einem Konfidenzintervall betrachtet. Dieses macht sichtbar, wie präzise der beobachtete Unterschied geschätzt werden kann.
Entscheidend ist, ob das Konfidenzintervall die zuvor festgelegte Nichtunterlegenheitsgrenze überschreitet. Bleibt die relevante Grenze vollständig außerhalb des Bereichs, der eine klinisch nicht akzeptable Verschlechterung darstellen würde, kann die Nichtunterlegenheit entsprechend dem vorher festgelegten Studiendesign gezeigt werden.
Ein häufiger Irrtum besteht darin, „nicht unterlegen“ mit „gleich wirksam“ gleichzusetzen. Eine Nichtunterlegenheitsstudie beweist jedoch nicht, dass zwei Therapien identische Wirkungen haben. Sie zeigt vielmehr, dass anhand der festgelegten Kriterien keine Verschlechterung nachgewiesen wurde, die größer als die akzeptierte Grenze ist.
Genau darin liegt der Zweck dieses Studiendesigns: Es ermöglicht die Prüfung neuer Behandlungen, die möglicherweise andere Vorteile bieten, obwohl eine wirksame Therapie bereits verfügbar ist. Die Aussage einer Nichtunterlegenheitsstudie muss deshalb immer gemeinsam mit der vorher definierten Grenze, dem untersuchten Endpunkt und dem verwendeten Vergleich betrachtet werden.
